院士分享|卢煜明：从产前诊断到肿瘤早筛，探索液体活检的无限可能

编者按

1月26日召开的2024精准医学成果转化与数字化发展交流会备受瞩目。四位中国科学院院士带来精彩主题分享，并与来自医疗领域的专家学者共同探讨精准医学从基础研究走向临床应用。即日起，本号将以系列专题形式推出每位院士的分享与圆桌论坛内容。

卢煜明

中国科学院院士

香港中文大学医学院副院长

著名分子生物学临床应用专家，长期从事医学遗传学领域研究，致力于无创产前检测技术和肿瘤血浆分子检测技术的研发，被誉为无创DNA产前检测（NIPT）奠基人。

学术成果

• 以第一完成人获国家自然科学奖、拉斯克奖（临床医学研究）、汤森路透引文桂冠奖（化学）、未来科学大奖（生命科学奖）、AACC-NACB临床化学杰出贡献奖、科学突破奖（生命科学奖）、美国临床化学协会Wallace H. Coulter讲学奖等
• 以通讯作者在NEJM、Lancet、PANS、AJHG等期刊发表论著260余篇
• 血浆DNA检测技术申请7项国际专利

液体活检是指利用人体的体液样本的分子标志物进行检测分析以获取相关疾病信息的技术。液体标本包括血液（外周血）、唾液、尿液、脑脊液、胸腔积液等多种。NIPT就是我们熟知的最具代表性的液体活检产品之一。精准医学时代，液体活检也已经成为肿瘤诊疗的重要助力手段，在肿瘤早筛、治疗选择、复发监测以及生物制药等方面受到越来越多的关注。

在本次论坛上，卢煜明院士深入浅出地介绍了无创产前诊断技术（NIPT）的研究历程和原理，并结合实际案例介绍了该技术在临床的最新应用情况。同时，卢院士也分享了细胞游离DNA分析检验技术在无创癌症检验领域中的发展应用，为我们揭示了这一技术在肿瘤早期筛查中的无限可能。

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NIPT的研究历程

所谓NIPT，是采取孕妇少量静脉血，对其中游离出的胎儿DNA进行测序，筛查出胎儿的唐氏综合征等一些疾病的方法。原理听起来很简单，可发现NIPT的过程却相当曲折。

在NIPT出现之前，产前的诊断技术主要采用羊膜穿刺术来确定胎儿是否患有遗传或染色体疾病。由于这是一种侵入性的手术，孕妇会有流产、胎儿损伤、羊水持续渗漏及栓塞等风险。因此，卢院士一直想在孕妇母体循环中寻找胎儿有核细胞的遗传信号，尝试了各种办法，但都没什么进展。

转机出现在1996年，Nature Medicine杂志发表了两篇论文，提出在肿瘤病人的血浆和血清中检测到肿瘤细胞的DNA。既然肿瘤释放的DNA可以被检测到，那么，比肿瘤大得多的胎儿释放的DNA更应该被检测到。基于以上思考，卢院士开启了无创产检的探索。

如何从孕妇血液中检测到含量极低的胎儿DNA呢？像牛顿被苹果砸中脑袋一样，卢院士漫长求索的问题在一次煮泡面的时候有了灵感，望着和锅里煮开后与DNA螺旋结构极为相似的泡面，他突然想到，如果把孕妇的血浆拿去煮一煮会怎么样？卢煜明立刻行动并得到了实验结果，煮过的孕妇血浆中不仅有胎儿DNA，其浓度还是血细胞中的10万倍！

1997年8月，卢煜明作为第一作者和通讯作者在Lancet期刊发表的研究论文，首次提出在孕妇血浆中检测到胎儿DNA。这项发现成为整个无创产前检测技术的基础。在2007-2008年间，卢煜明院士的几项重要工作证明了无创产前检查技术可以准确地筛查唐氏综合征，NIPT技术的初步验证完成，相关结论也顺利发表。

在那之后，卢煜明团队又经过 3 年时间的大型临床试验，超过750个案例的研究，最终将确定检出率提高到 99%。临床结果于2011年发表；之后NIPT技术正式推出。经过几年的临床实践，NIPT技术已广泛应用于临床检测，并对传统产前筛查和产前诊断体系产生了极为深远的影响。

02

液体活检在肿瘤早筛中的应用

与胎儿DNA检测原理相似，通过检测血液里的DNA来筛查肿瘤，是近年来的热点，当肿瘤细胞死亡时，细胞会破裂，其中的DNA就会释放到血液。如果能在血液中寻找到这些来自肿瘤的DNA，就能了解受筛者是否患有肿瘤，或是否出现复发。

在癌症领域的研究，卢院士先将鼻咽癌（NPC）选作研究对象。据之前的研究结果表明，健康人群血浆中EB病毒DNA含量非常少，反之，鼻咽癌患者血浆中EB病毒DNA的含量往往可以高出健康人群1000倍。鼻咽癌作为目前高发的疾病，越到后期存活率就越低，在香港，76%的鼻咽癌患者已经到了鼻咽癌的三四期，他想为此做出改变，于是基于血浆EB病毒DNA的鼻咽癌筛查就被提出了。

2017年，卢煜明院士通过一项基于 PCR 的检测方法，对两万名香港人进行了鼻咽癌的液体活检筛查。该方法能有效筛选无症状 EB 病毒感染者的血浆游离 DNA，并筛查出70%的鼻咽癌早期患者，这一研究成果最后发布在医学顶刊 NEJM 上。

鼻咽癌只是癌症早筛的第一步，除了鼻咽癌，乳腺癌、大肠癌、肺癌也会因早筛受益。这些癌症在中国乃至全球均比较普遍，将这项技术应用到这些癌症中是非常有必要的，但不是每个癌症都有EB病毒DNA，以cfDNA遗传信息作为筛查方法可能不是最好的，因此卢煜明院士开始探索基于表观遗传学的检测方法。

2022年卢煜明院士发布了其突破性技术FRAGMA，用于多癌种早筛的应用。FRAGMA 是一种全新早筛技术，主要基于片段组学的甲基化分析方法，提供了相对容易访问的隐藏在切割模式中的信号，能为无创产前检测、器官移植和癌症评估提供潜在的生物标志物。这种技术极大降低肿瘤早筛的成本、提高可及性，只需要采集一点点血液样本，流程也简单，终端价格还便宜，每个检测不超过200美元。该技术未来也将在不同癌种，如肝癌、肺癌、大肠癌等癌种中进行应用，能够帮助我们降低癌症的死亡率。

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圆桌论坛：

液体活检技术前沿

卢煜明院士的分享结束后，各领域精英齐聚一堂，共同探讨液体活检技术前沿。浙江大学医学院附属第一医院党委书记梁廷波担任本期圆桌论坛特邀主持人。

液体活检的应用领域非常广泛，除了无创产前诊断和肿瘤相关应用，嘉宾们进一步围绕其他多个领域应用展开了讨论，同时还深入探讨了目前液体活检应用中的优劣势。

在器官移植方面，通过液体活检技术可以检测到器官移植后是否出现排斥反应，以及排斥反应的类型和程度，为临床医生提供及时、准确的诊断依据，有助于减少并发症和患者的痛苦。

在新药创制方面，液体活检技术可以为药物的研发和精准医疗提供支持。通过检测患者的基因突变和表型特征，可以精准地确定患者的病因和发病机制，从而为患者提供个性化的治疗方案。同时，这种技术也可以用于预测患者对药物的反应和疗效，帮助医生制定更加有效的治疗方案。

在传染病防控方面，液体活检技术可以用于病毒、细菌等病原体的检测和监测，有助于及时发现和控制传染源，防止疾病的传播和扩散。例如，在乙肝母婴传播阻断方面，液体活检技术可以帮助医生检测孕妇和新生儿的病毒载量和基因型，从而为母婴传播阻断提供更加精准的方案。

当然，液体活检也存在一些缺点。例如，对于某些疾病，液体活检的灵敏度和特异性可能不够高，导致漏诊或误诊的情况发生。此外，液体活检还需要解决一些技术上的问题，如提高检测的灵敏度和特异性、降低检测成本、缩短检测时间等。

液体活检作为一种非侵入性的检测方法，在生命活动中的应用前景非常广泛。随着技术的不断进步和应用研究的深入开展，相信它会为医学领域的发展带来更多的突破和创新。

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